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Spider-Man (Tobey Maguire), más poderoso que nunca, se enfrenta ahora a dos temidos villanos, Sandman (Thomas Haden Church) y Venom (Topher Grace). Pero también deberá librar una batalla mucho más importante, cuando su traje se convierte en negro y aumentan considerablemente sus poderes y también cambia su carácter, transformándose en un ser arrogante y orgulloso. En esta película, la más emocionante de la saga, Spider-Man tendrá que volver a descubrir la compasión que le hace ser lo que es: UN HÉROE.